Dapagliflozina para pacientes com diabete melito tipo 2 (DM2) com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver doença cardiovascular (DCV) ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos / Dapagliflozin for patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) in need of a second intensification of treatment and high risk to develop cardiovascular disease (CVD) or with CVD already established and aged between 40-64 years

INTRODUÇÃO: O diabete melito (DM) corresponde a um grupo de doenças metabólicas caracterizado por hiperglicemia decorrente de deficiência na produção ou na ação de insulina, resistência à insulina ou ambos, sendo o DM tipo 2 (DM2), o mais frequente. Pessoas com diabete apresentam risco aumentado para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares (DCV), oculares, renais e neurológicas, resultando em aumento do uso de recursos e perfil de morbimortalidade desfavorável. Em 2021, a International Diabetes Federation estimou que 15,7 milhões de brasileiros tivessem diagnóstico de DM2. O controle bem sucedido do DM2 envolve uma série de desafios, incluindo o uso concomitante de medicamentos que afetam o processo de homeostase da glicose e a resposta à terapia antidiabética, além de potencialmente aumentar o risco de eventos adversos relacionados ao uso desses medicamentos. O PCDT do DM2 preconiza que o tratamento medicamentoso se inicie com metformina. Caso o controle glicêmico não seja atingido com a dose máxima tolerada, deve-se intensificar o tratamento com a introdução de uma sulfonilureia. Para pacientes com idade maior ou igual a 65 anos, com DCV estabelecida e que não atingiram controle glicêmico com terapia dupla, o PCDT recomenda intensificar o tratamento com dapagliflozina. Entretanto, para pacientes com DM2 e fatores de risco cardiovasculares ou DCV estabelecida, não há outra opção de tratamento medicamentoso oral, de modo que o PCDT recomenda a introdução de insulina. TECNOLOGIA: Dapagliflozina (Forxiga®). PERGUNTA DE PESQUISA: Dapagliflozina é eficaz e segura no tratamento de pacientes com diabete melito tipo 2 que não apresentam controle adequado da glicemia apesar do uso de metformina + sulfonilureia quando comparado às opções orais atualmente disponíveis no SUS e placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Para a seleção da evidência clínica, foi conduzida uma revisão sistemática nas bases Medline via PubMed e Embase para identificar ensaios clínicos randomizados (ECR), estudos observacionais e revisões sistemáticas que avaliassem dapagliflozina para o tratamento de DM2 em indivíduos com DCV estabelecida ou fatores de risco cardiovasculares. Um total de sete estudos atenderam aos critérios de elegibilidade, sendo seis ECR que compararam dapagliflozina + cuidado padrão vs. placebo + cuidado padrão e uma coorte retrospectiva que comparou a intensificação com dapagliflozina vs. outros antidiabéticos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA (AE): : O demandante apresentou uma análise de custo efetividade comparando a adição de dapagliflozina ao esquema atual otimizado de tratamento à não adição do medicamento por meio de modelo de microssimulação. O modelo teve horizonte temporal de 40 anos, com ciclos de seis meses. Foram considerados custos de aquisição de medicamento, de acompanhamento, de tratamento, complicações e eventos adversos. Como desfechos clínicos, foram consideradas alterações de hemoglobina glicada, pressão arterial, redução de peso e alteração da função renal, bem como a ocorrência de eventos cardiovasculares e eventos adversos. Neste modelo, a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) foi de R$ 4.674,15/ ano de vida ajustado por qualidade (QALY) ganho a uma taxa de desconto de 3,5% e de R$ 17.818,38/QALY ganho a uma taxa de desconto de 5%. Na análise de sensibilidade, a dapagliflozina teve probabilidade de ser custo-efetiva em 93,3% e 78,10% das simulações com taxas de desconto de, respectivamente, 3,5% e 5%. Já na análise de sensibilidade determinística, os principais parâmetros que influenciaram no modelo foram idade (taxa de desconto de 3,5%), taxa de desconto e custo de eventos (taxa de desconto de 3,5% e 5%). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO (AIO): A população elegível da AIO apresentada pelo demandante foi estimada com base na demanda epidemiológica (em média 342.085 usuários/ano). Além dos custos de aquisição do tratamento, foram incluídos custos de complicações do DM2 e de eventos adversos relacionados ao tratamento. Considerando a taxa de difusão do caso base (40% a 90%), o impacto orçamentário incremental em cinco anos da incorporação de dapagliflozina (adicional ao tratamento padrão) foi de R$ 462.160.721,79. No cenário alternativo, e que se considerou uma taxa de difusão lenta, de 20% a 70%, o impacto incremental em cinco anos foi de cerca de 334,4 milhões de reais. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência disponível é proveniente de seis ECR e um estudo observacional e sugere que dapagliflozina combinada a tratamento padrão seja superior ao tratamento padrão isolado para melhoras em fatores de risco cardiovasculares, promovendo redução significativa de hemoglobina glicada (qualidade moderada), redução de peso corporal (qualidade moderada) e redução de pressão arterial sistólica (qualidade alta), além de resultar em redução de hospitalizações por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (qualidade alta em ECR e moderada em estudo observacional). Não foram observadas diferenças entre os grupos no que diz respeito a redução de eventos cardiovasculares maiores ou mortalidade por todas as causas (qualidade moderada). Quanto aos desfechos de segurança, não foram observadas diferenças entre os grupos quanto à frequência de hipoglicemia (qualidade baixa), hipoglicemia grave (qualidade alta em ECR e moderada em estudo observacional) ou infecção do trato urinário (qualidade baixa). Entretanto, maior proporção de pacientes que utilizaram dapagliflozina apresentaram infecção genital (qualidade baixa) e descontinuaram tratamento por eventos adversos (qualidade moderada). Por sua vez, no grupo placebo a frequência de eventos adversos graves foi superior em relação ao grupo dapagliflozina (qualidade moderada). Na análise econômica, observou-se que dapagliflozina comparada ao placebo resultaria em RCEI de R$ 4.674,15/ QALY ganho, e o impacto orçamentário incremental em cinco anos seria de 334,4 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Durante a deliberação foram discutidos aspectos referentes ao comparador utilizado, em que foi questionada possível resultados quando comparado comparação com insulina, embora não haja estudos avaliando essa comparação para a população de interesse; eficácia da dapagliflozina para além do controle glicêmico; e a escolha do desfecho de saúde utilizado na análise de custo-efetividade. Após votação, por maioria simples, o Plenário decidiu encaminhar a matéria para consulta pública com recomendação preliminar favorável a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de DM2 em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver DCV ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública de no 088 ficou disponível no período de 06/12/2022 a 26/12/2022. Foram recebidas 570 contribuições, sendo 361 pelo formulário para contribuições técnico-científicas. Foram feitos comentários a respeito da eficácia/ efetividade da dapagliflozina para a população para o qual o uso está sendo solicitados. De modo geral, comentou-se que os benefícios reportados nos estudos são observados também na prática clínica. Outro ponto bastante comentado foi a respeito da potencial economia de recursos com a redução de internações e do tratamento de complicações do DM2 decorrentes de um controle inadequado da doença. Diferentes contribuições também comentaram o alto custo do medicamento, tornando o tratamento inviável para pacientes de baixa renda. Diferentes sociedades médicas e associações de coletivos de pacientes se posicionaram a favor da ampliação de uso. Não foram enviadas evidências adicionais que pudessem ser incorporadas ao relatório, mas o demandante apresentou esclarecimentos aos questionamentos feitos durante a apreciação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Diante do exposto, os membros presentes do Comitê de Medicamentos na 116a Reunião Ordinária, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação da dapagliflozina para o tratamento de DM2 em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco cardiovascular ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 799/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a dapagliflozina para o tratamento de diabete melito tipo 2 (DM2) em pacientes com necessidade de segunda intensificação de tratamento e alto risco para desenvolver doença cardiovascular (DCV) ou com DCV já estabelecida e idade entre 40-64 anos, publicada no Diário Oficial da União nº 09, seção 1, página 65, em 5 de abril de 2023.

Alteração das Insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo I / Alteration of long-acting insulin analogues for the treatment of type I diabetes mellitus

INTRODUÇÃO: O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é um transtorno endócrino caracterizado por hiperglicemia devido à destruição de células beta, geralmente levando a deficiência absoluta de insulina. Trata-se de uma doença de grande relevância, principalmente porque o não tratamento ou o seu agravamento podem levar a desfechos graves como a morte e a complicações macro e microvasculares, oculares, renais e neurológicas. O tratamento do paciente acometido com DM1 consiste na reposição de insulina endógena através do uso de insulina de ação rápida ou ultrarrápida, associada a uma insulina de ação intermediária ou prolongada, além da monitorização da glicemia capilar pelo paciente e medidas de autocuidado dos pacientes. Como terapia medicamentosa, o SUS disponibiliza a insulina Regular, insulina NPH e insulinas análogas de ação rápida. Além das insulinas disponibilizadas pelo SUS, atualmente também se encontram disponíveis no mercado, as insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca), além de pré-misturas que contêm associações entre estas diversas opções. PERGUNTA DE PESQUISA: O objetivo do presente relatório é verificar e atualizar as evidências científicas sobre a eficácia, segurança e recalcular o impacto orçamentário das insulinas análogas de ação prolongada (glargina, detemir e degludeca). EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Dois novos estudos foram avaliados, no relatório original foram selecionadas sete revisões sistemáticas (RS) de risco de viés baixo a incerto, avaliadas pela ferramenta Risk of Bias in Systematic Reviews (ROBIS) e separadas por tipo de comparação. Insulina glargina vs NPH: foram incluídas quatro RS com metanálise, que demonstraram eficácia na redução dos níveis de HbA1c a favor da insulina glargina, variando entre 0,33 a 0,40%. Tricco et al. (2021), incluiu 65 estudos únicos com 14200 pacientes com diabetes tipo 1, as insulinas de ação prolongada se mostraram superiores para o controle da hipoglicemia noturna, superioridade na Redução hemoglobina glicada, glicemia de jejum, ganho de peso. Quanto aos episódios de hipoglicemia grave Dawoud et al. (2018) e Tricco et al. (2014) demonstraram que não houve diferença estatisticamente significante entre as insulinas, no entanto Marra et al. (2016) apresentaram uma estimativa da diferença da média do número de episódios de hipoglicemia grave a favor da insulina glargina em -0,58. Insulina detemir vs NPH: foram incluídas duas RS nesta comparação, na qual ambas demonstraram que a insulina detemir foi mais eficaz na redução dos níveis de HbA1c em relação à insulina NPH, uma diferença de 0,16% e 0,26%. A insulina detemir (utilizada uma ou duas vezes por dia) foi associada a um risco menor de episódios de hipoglicemia grave, de 0,25 , comparada a insulina NPH (utilizada uma ou duas vezes por dia). Insulina degludeca vs NPH: apenas Dawoud et al. (2018) avaliaram a eficácia e segurança da insulina degludeca comparada à insulina NPH, demonstrando que não houve nenhuma diferença estatisticamente significativa entre as insulinas na redução dos níveis de HbA1c e nas taxas de episódios de hipoglicemia grave. Insulina glargina vs detemir: foram incluídas três RS nesta comparação, na qual todas demonstraram que não houve diferença estatisticamente significante entre elas na redução dos níveis de HbA1c. Dawoud et al. (2018) não mostraram diferenças significativas ou clinicamente relevantes na taxa de hipoglicemia grave entre as insulinas glargina e detemir. Insulina glargina vs degludeca: foram incluídas três RS nesta comparação, na qual todas demonstraram que não houve diferença significante entre as insulinas na redução dos níveis de HbA1c. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise consistiu em uma atualização do impacto apresentado no Relatório de Recomendação da Conitec nº 440 de março de 2019, considerando o preço de aquisição da insulina NPH e as aquisições dos comparativos pelo BPS e Siasg. Foi considerada a dose diária definida estabelecida pela OMS para todas as tecnologias (40 UI). Os preços foram obtidos no Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (SIASG). Foram feitos dois cenários populacionais, a partir de dados epidemiológicos e outro com dados de dispensação pelo SUS e pelo programa "Aqui Tem Farmácia Popular". Considerando o cenário epidemiológico estimado, o gasto previsto com incorporação de insulinas análogas de ação prolongada variou no primeiro ano entre cerca de R$ 195 mi e cerca de R$ 990 mi, de acordo com o análogo de insulina. Considerando o cenário epidemiológico estimado, o gasto previsto com incorporação de insulinas análogas de ação prolongada variou no primeiro ano entre cerca de R$ 7,4 mi e cerca de R$ 907 mi, de acordo com o análogo de insulina. O gasto total ao final de cinco anos variou entre cerca de R$ 1.7 bi a cerca de R$ 9,5 bi, a depender do análogo de insulina. O impacto orçamentário incremental estimado, em relação à insulina humana NPH, variou entre R$ 108 mi e R$ 7,8 bi (Tabela 15). MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram considerados estudos clínicos de fases 3 ou 4 inscritos no ClinicalTrials, que testaram ou estão testando os medicamentos resultantes da busca supracitada. Os medicamentos com registro para a indicação clínica há mais de dois anos na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), ou há mais de cinco anos na European Medicines Agency (EMA) ou na U.S. Food and Drug Administration (FDA) não foram considerados. Os dados da situação regulatória das tecnologias foram consultados nos sítios eletrônicos das referidas agências sanitárias. No horizonte considerado nesta análise, não foram detectadas tecnologias para o tratamento do diabetes mellitus tipo I. CONSIDERAÇÕES: As insulinas análogas de ação prolongada demonstram benefício clínico modesto, sendo o seu efeito mais proeminente para o controle da hipoglicemia grave e noturna. Seu uso como regime basal de insulina para DM1 parece beneficiar mais os pacientes que apresentam episódios recorrentes de hipoglicemia. No entanto, há de se ponderar a fragilidade em avaliar os eventos de hipoglicemia, devido às divergências nas definições deste desfecho. Na comparação entre insulinas análogas de ação prolongada não houve um consenso entre os autores sobre qual seria mais eficaz e segura. Além disso, desfechos importantes no diabetes, como complicações diabéticas, presença de eventos adversos e medidas da variabilidade glicêmica, não foram relatados nos estudos incluídos. Evidência clínica sobre a efetividade da insulina glargina com dados brasileiros demonstrou que um pequeno número de pacientes obtiveram o controle glicêmico e não foi identificada correlação entre o tipo de insulinoterapia e a qualidade de vida relacionada à saúde do paciente com DM1. Após abertura de licitação, nenhuma empresa conseguiu ofertar com o valor aprovado para incorporação. A nova análise de impacto orçamentário demonstra que o montante de recursos envolvidos numa potencial incorporação apesar de registrar resultado financeiro adicional, teve considerável redução em relação ao relatório de 2019. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 111ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 04 de agosto de 2022, sem nenhuma declaração de conflito de interesse, deliberaram por unanimidade, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar favorável à manutenção das insulinas análogas de ação prolongada com condicionante de custo de tratamento. CONSULTA PÚBLICA: As contribuições sobre experiência ou opinião, apresentaram 98% de concordância sobre a manutenção das insulinas. Destas 107 opiniões não continham informações complementares, 77% eram do sexo feminino, 47% entre 25 e 39 anos e 70% se autodeclaravam brancos. Ao reportar e sintetizar as opiniões, ficaram mais evidentes as falas de melhoria no controle da glicemia e comodidade para uso dos análogos de ação prolongada. Assim as contribuições recebidas na consulta pública sobre o relatório que avalia a proposta de à manutenção das insulinas análogas de ação prolongada com condicionante de custo de tratamento foram em sua maioria favoráveis a recomendação preliminar da Conitec, de incorporação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 114ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 09 de novembro de 2022, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não alteração da recomendação de incorporação das insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo I, mantidos os termos da Portaria SCTIE/MS nº 19, de 27 de março de 2019. Foi assinado o registro de deliberação Nº 780/2022. DECISÃO: Não alterar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a incorporação das insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo I, mantidos os termos da Portaria SCTIE/MS nº 19, de 27 de março de 2019, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 167, publicada no Diário Oficial da União nº 228, seção 1, página 81, em 6 de dezembro de 2022.

Eficacia y seguridad de dapagliflozina en pacientes adultos con diabetes mellitus Tipo 2 mal controlada a pesar de terapia con insulina basal más metformina, con antecedente de enfermedad coronaria y episodios de hipoglicemia / Efficacy and safety of dapagliflozin in adult patients with poorly controlled type 2 diabetes mellitus despite basal insulin therapy plus metformin, with a history of coronary heart disease and episodes of hypoglycemia

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de dapagliflozina adicionado a insulina basal + metformina, comparada con insulina basal + metformina + glibenclamida o insulina basal + metformina + insulina rápida o insulina basal + metformina + empagliflozina, en pacientes adultos con diabetes mellitus mal controlada a pesar de la terapia con insulina basal + metformina, con antecedente de enfermedad coronaria. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad que presenta una combinación de diversos grados de resistencia a la insulina y deficiencia relativa de insulina, asociados a una interacción compleja entre muchos genes y factores ambientales. En el mundo, 425 millones de personas presentan diabetes. En el Perú, la diabetes afectaría al 7 % de la población, con el 96.8 % del total afectado por DM2 y con menos del 30 % de los pacientes tratados con un adecuado control glicémico (HbA1c<7). Dapagliflozina es un inhibidor selectivo y reversible muy potente del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2

Prévention d'événements cardiovasculaires et innocuité des inhibiteurs du SGLT2 comparativement aux inhibiteurs de la DPP-4 en contexte réel chez les personnes atteintes de diabète de type 2 / Prevention of cardiovascular events and safety of SGLT2 inhibitors compared to DPP-4 inhibitors in a real-world setting in patients with type 2 diabetes

INTRODUCTION: Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) constituent une nouvelle classe d'antidiabétiques oraux. Des essais comparatifs à répartition aléatoire ont indiqué qu'ils réduisaient le risque d'événements cardiovasculaires majeurs (ECM) chez les personnes atteintes de diabète de type 2. Plusieurs avis de sécurité entourant leur utilisation ont été émis, concernant notamment un risque accru d'infection sévère des voies urinaires, d'acidocétose diabétique et d'amputation des membres inférieurs. Toutefois, le risque d'événements cardiovasculaires ainsi que l'innocuité associés à leur utilisation dans un contexte de vie réelle demeurent incertains. MÉTHODOLOGIE: Une étude de cohorte rétrospective multicentrique a été menée à l'aide des bases de données médico-administratives provenant de sept provinces canadiennes et de la base de données cliniques du Clinical Practice Research Datalink du Royaume-Uni. L'utilisation des trois nouvelles classes de médicaments antidiabétiques, soit les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), les inhibiteurs du SGLT2 et les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), a été décrite pour les nouveaux utilisateurs entre 2016 et 2018. Une approche méthodologique incluant à la fois les nouveaux utilisateurs incidents et les nouveaux utilisateurs prévalents a permis de comparer les inhibiteurs du SGLT2 aux inhibiteurs de la DPP-4 quant au risque d'événements cardiovasculaires ainsi qu'à l'innocuité associés à leur utilisation. Les utilisateurs du SGLT2 ont été appariés à des utilisateurs de DPP-4 sur la base du score de propension le plus proche et selon un niveau comparable de traitement du diabète. Le critère d'évaluation principal était un ECM, défini comme un critère composite de l'infarctus du myocarde, de l'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'un décès d'origine cardiovasculaire. Les critères secondaires comprenaient chacun des critères individuels des ECM en plus de la mortalité toutes causes confondues et d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les critères secondaires visant à évaluer l'innocuité étaient l'urosepsie, l'acidocétose diabétique et l'amputation des membres inférieurs. Une cohorte a été créée pour l'ensemble des critères d'évaluation cardiovasculaire ainsi que pour chacun des trois critères d'évaluation portant sur l'innocuité. L'incidence de la gangrène de Fournier a également été évaluée de manière descriptive. Un modèle à risques proportionnels de Cox a été utilisé pour estimer les rapports de risques instantanés (RRI) ajustés et leurs intervalles de confiance (IC) à 95 % comparant l'utilisation des inhibiteurs du SGLT2 à celle des inhibiteurs de la DPP-4 selon une approche dite « telle que traitée dans la réalité ¼. Les analyses ont été réalisées pour chaque critère et dans chacune des régions participantes. Les résultats des sept provinces canadiennes et ceux provenant du Royaume-Uni ont ensuite été regroupés à l'aide d'une méta-analyse utilisant un modèle à effets aléatoires. RÉSULTATS: Entre le 1er janvier 2016 et le 30 juin 2018, un total de 2 175 815 utilisateurs de médicaments antidiabétiques ont été identifiés, dont 166 722 nouveaux utilisateurs d'un inhibiteur du SGLT2 et 194 070 nouveaux utilisateurs d'un inhibiteur de la DPP-4. Parmi les utilisateurs de SGLT2, 36,0 % ont amorcé un traitement avec l'empagliflozine, 33,4 % avec la dapagliflozine et 30,6 % avec la canagliflozine. La proportion de nouveaux utilisateurs de DPP-4 ou de SGLT2 était généralement similaire entre les régions. Certaines variations dans les caractéristiques des nouveaux utilisateurs ont été observées entre les trois classes d'antidiabétiques et entre les régions à l'étude. Au total, 209 867 nouveaux utilisateurs de SGLT2 ont été appariés à 209 867 utilisateurs de DPP-4. Une diminution du risque d'ECM a été observée chez les personnes recevant un inhibiteur du SGLT2 comparativement à celles recevant un inhibiteur de la DPP-4 (RRI : 0,76; IC à 95 % : 0,69-0,84). Une diminution du risque a également été observée pour la mortalité toutes causes confondues (RRI : 0,60; IC à 95 % : 0,54-0,67) et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (RRI : 0,43; IC à 95 % : 0,37-0,51). Des résultats comparables ont été observés pour chacun des critères individuels des ECM. Une diminution du risque d'urosepsie a été observée chez les personnes recevant un inhibiteur du SGLT2 par rapport à celles recevant un inhibiteur de la DPP-4 (RRI : 0,58; IC à 95 % : 0,42-0,80). Le taux d'incidence brut de la gangrène de Fournier était similaire chez les utilisateurs de SGLT2 et de DPP-4 (0,08 contre 0,14 par 1 000 personnesannées). L'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 était également associée à un risque accru d'acidocétose diabétique comparativement à l'utilisation d'un inhibiteur de la DPP-4 (RRI : 2,85; IC à 95 % : 1,99-4,08). Aucune différence n'a cependant été observée pour le risque d'amputation des membres inférieurs entre ces deux classes de médicaments (RRI : 0,88; IC à 95 % : 0,71-1,09). CONCLUSIONS: Dans cette large étude de cohorte rétrospective multicentrique, l'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 est associée à une diminution du risque d'ECM comparativement à l'utilisation d'un inhibiteur de la DPP-4 chez les personnes atteintes de diabète de type 2. Des résultats comparables ont été observés pour les critères individuels des ECM, la mortalité toutes causes confondues et l'insuffisance cardiaque. L'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 est également associée à une diminution du risque d'urosepsie, mais à une augmentation du risque d'acidocétose diabétique. Aucune différence significative n'a été observée entre les utilisateurs de SGLT2 et de DPP-4 concernant l'amputation des membres inférieurs.

INTRODUCTION: Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors are a novel class of oral antidiabetics. Randomized controlled trials have shown that they reduce the risk of major adverse cardiovascular events (MACE) in patients with type 2 diabetes. A number of safety advisories concerning their use have been issued, specifically with regard to an increased risk of severe urinary tract infection, diabetic ketoacidosis and lower extremity amputation. However, the risk of cardiovascular events and the safety associated with the use of these inhibitors in a real-world setting remain uncertain. METHODOLOGY: A multicentre retrospective cohort study was conducted using medical administrative databases from seven Canadian provinces and the UK Clinical Practice Research Datalink clinical database. The use of the three novel classes of antidiabetic drugs, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors, SGLT2 inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists, is described for new users between 2016 and 2018. A methodological approach including both incident and prevalent new users was used to compare SGLT2 inhibitors with DPP-4 inhibitors in terms of the risk of cardiovascular events and the safety associated with their use. SGLT2 users were matched to DPP-4 users based on the nearest propensity score and a comparable level of diabetes treatment. The primary endpoint was MACE, defined as a composite of myocardial infarction, ischemic stroke, or cardiovascular death. The secondary endpoints included each of the individual MACE endpoints in addition to all-cause mortality and hospitalization for heart failure. The secondary endpoints for evaluating safety were urosepsis, diabetic ketoacidosis, and lower extremity amputation. A cohort was created for all the cardiovascular endpoints and for each of the three safety endpoints. The incidence of Fournier's gangrene was evaluated descriptively. A Cox proportional risk model was used to estimate the adjusted hazard ratios (aHRs) and their 95% confidence intervals (CIs) comparing the use of SGLT2 inhibitors with that of DPP-4 inhibitors using an as-treated approach. Analyses were performed for each endpoint and for each of the participating jurisdictions. The results from the seven Canadian provinces and those from the United Kingdom were then pooled using random-effects meta-analysis. RESULTS: A total of 2,175,815 antidiabetic users were identified for the period from January 1, 2016 to June 30, 2018, including 166,722 new SGLT2 inhibitor users and 194,070 new DPP-4 inhibitor users. Among SGLT2 users, 36.0% initiated treatment with empagliflozin, 33.4% with dapagliflozin and 30.6% with canagliflozin. The proportions of new DPP-4 and new SGLT2 users were generally similar across the jurisdictions. Certain differences in the new users' characteristics were observed between the three classes of antidiabetics na between the jurisdictions involved. In all, 209,867 new SGLT2 users were matched to 209,867 DPP-4 users. A decrease in the risk of MACE was observed in the patients receiving an SGLT2 inhibitor compared with those receiving a DPP-4 inhibitor (HR: 0.76; 95% CI: 0.69-0.84). A decreased risk was also observed for all-cause mortality (HR: 0.60; 95% CI: 0.54-0.67) and hospitalizations for heart failure (HR: 0.43; 95% CI: 0.37- 0.51). Comparable results were obtained for each of the individual MACE endpoints. A decreased risk of urosepsis was observed in patients receiving an SGLT2 inhibitor compared to those receiving a DPP-4 inhibitor (HR: 0.58; 95% CI: 0.42-0.80). The crude incidence rate of Fournier's gangrene was similar in the SGLT2 and DPP-4 users (0.08 versus 0.14 per 1,000 person-years). Additionally, the use of an SGLT2 inhibitor was associated with an increased risk of diabetic ketoacidosis compared to the use of a DPP4 inhibitor (HR: 2.85; 95% CI: 1.99-4.08). However, no difference between these two classes of drugs was observed for the risk of lower extremity amputation (HR: 0.88; 95% CI: 0.71-1.09). CONCLUSIONS: In this large, multicentre retrospective cohort study, the use of an SGLT2 inhibitor was associated with a decreased risk of MACE relative to the use of a DPP-4 inhibitor in patients with type 2 diabetes. Comparable results were observed for the individual MACE endpoints, all-cause mortality, and heart failure. The use of an SGLT2 inhibitor was also associated with a decreased risk of urosepsis but an increased risk of diabetic ketoacidosis. No significant differences were found between the SGLT2 users and DPP-4 users in terms of lower extremity amputations.

Empagliflozina e dapagliflozina para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 / Empagliflozin and dapagliflozin for the treatment of type 2 diabetes mellitus

INTRODUÇÃO: O diabetes é uma doença crônica onerosa do ponto de vista social e econômico. O seu tratamento inclui medidas não farmacológicas, como dieta e exercício físico, bem como a adição de medicamentos em pacientes que não atingem controle glicêmico satisfatório através de medidas comportamentais. Atualmente existem diversas classes de hipoglicemiantes disponíveis no mercado, com mecanismos de ação e posologias distintas. Medicamentos da classe inibidores de SGLT2 (iSGLT2), objeto de estudo neste relatório, têm sido associados com a redução de eventos cardiovasculares e mortalidade, além de redução da pressão arterial e peso, sem conferir aumento de risco de hipoglicemia. A ampliação das opções terapêuticas disponíveis no SUS para pacientes com diabetes auxilia na promoção da equidade e pode diminuir o impacto dessa doença. TECNOLOGIA: Inibidores do cotransportador de sódio/glicose do túbulo renal (iSGLT2): Empagliflozina (JARDIANCE®) e Dapagliflozina (FORXIGA®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Metanálise em rede mostrou que o uso de medicamentos da classe iSGLT2 foram superiores a sulfonilureias, reduzindo o risco de eventos cardiovasculares maiores (major cardiac events - MACE) (RR 0,49, IC 95% 0,28 a 0,83) e de hipoglicemia grave (

Sitagliptina para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 / Sitagliptin for the treatment of patients with diabetes mellitus type 2

INTRODUCCIÓN; Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P: pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2; I: Sitagliptina 100 mg como monoterapia o terapia combinada; C: Otros inhibidores DPP-4 (Saxagliptina, Linagliptina, Alogliptina); O: control glucémico (cambio en el nivel de hemoglobina glicosilada, glucemia en ayunas o glucemia postprandial), modificación en el peso corporal, calidad de vida y eventos adversos. A. Cuadro clínico: A nivel mundial, se estima que una de cada once personas entre los 20 y 79 años padece diabetes, lo cual representa alrededor de 415 millones de personas. En Perú, tres de cada cien personas mayores de quince años han sido diagnosticadas de diabetes y se estima que los casos podrían duplicarse, considerando las personas que no han sido diagnosticadas, representando un total de más de un millón de personas afectadas. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es el tipo más frecuente con un porcentaje superior al 90% de casos. El control glicémico es una parte importante en el manejo de la DM2. Cuando las modificaciones del estilo de vida no son suficientes para lograr el objetivo glucémico, se debe considerar el uso de medicamentos de manera complementaria. El uso de metformina como monoterapia suele ser la alternativa de primera elección, a menos que esté contraindicada o su uso no lleve al paciente al objetivo glucémico deseado. En estos casos, se debe combinar con un segundo o tercer agente farmacológico hasta alcanzar los objetivos glucémicos, siendo los medicamentos no insulínicos ecomendados sulfonilureas, tiazolidinedionas, inhibidores DPP-4, inhibidores de la SGLT2 y agonistas del receptor GLP-1. B. Tecnología sanitária: Sitagliptina es un medicamento para mejorar el control glucémico en adultos con DM2, pudiendo ser usado como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la enzima DPP-4 que degrada las hormonas incretinas GLP-1 y GIP, produciendo un aumento de la concentración de hormonas incretinas activas, estimulando la liberación de insulina cuando los niveles de glucosa en sangre son altos y disminuyendo los niveles de glucagón. La dosis recomendada es 100 mg una vez al día. Estudios post-comercialización han reportados casos V de pancreatitis aguda, falla renal aguda, y reacciones alérgicas y de hipersensibilidad serias. Sitagliptina cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) desde el 2006. En Perú, sitagliptina cuenta con veintiún registros sanitarios vigentes y seis registros sanitarios con vigencia prorrogada provisional. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de sitagliptina para el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados controlados, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Se identificó nueve revisiones sistemáticas (RS), siete guías de práctica clínica (GPC) y una evaluación económica (EE) que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: Sitagliptina no fue estadísticamente superior a placebo en el control glucémico de pacientes com diabetes tipo 2, evaluado mediante niveles de hemoglobina glicosilada, glucemia en ayunas o glucemia postprandial. La evaluación de seguridad respecto a otros inhibidores DPP-4 muestra una probabilidad mayor de desarrollar infecciones del tracto respiratorio superior. Las GPC incluidas recomiendan el uso de inhibidores DPP-4 como alternativa para el control glicémico. La evaluación económica demuestra un costo-efectividad similar entre sulfonilureas distintas a glibenclamida, inhibidores DPP-4 y tiazolidinedionas. La RS incluida fue considerada como nivel de confianza bajo. La mayoría de GPC incluídas obtuvieron un promedio global de calidad superior al 80%.

Tratamiento farmacológico en diabetes mellitus tipo II / Pharmacological treatment in type II diabetes mellitus

INTRODUÇÃO: La Diabetes Mellitus es un desorden metabólico crónico caracterizado por niveles de glucosa en la sangre persistentemente elevados, debido a la alteración en la secreción y/o acción de la insulina. La Diabetes Mellitus tipo 2 (DMT2) se caracteriza por resistencia insulínica, que habitualmente se acompaña de un déficit relativo de insulina. La DMT2 es una enfermedad muy prevalente y está entre las primeras causas de morbi-mortalidad a nivel mundial. Para su tratamiento existen múltiples fármacos, qué junto con medidas higiénico-dietéticas y actividad física, pueden reducir significativamente la morbi-mortalidad prematura y mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Siempre que no esté contraindicada, la metformina es el agente farmacológico inicial de elección mientras que otros hipoglucemiantes alternativos son utilizados en monoterapia cuando existe intolerancia a la metformina o combinados cuando no se logran alcanzar los objetivos de tratamiento. Entre los hipoglucemiantes alternativos se encuentran las sulfonilureas, las tiazolidinedionas, los inhibidores de la enzima dipeptidil-peptidasa 4, los inhibidores del cotransportador-2 de sodio-glucosa y los agonistas del receptor del péptido-1 símil glucagón, insulinas y análogos de insulina. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad y costos de todos los tratamientos para DMT2. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA Se buscó en Pubmed, Lilacs, BRISA ­redetsa-, CRD (del inglés Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochran

Canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina (SGLT-2) en pacientes con diabetes tipo 2 / Canagliflozin, empagliflozin, and dapagliflozin (SGLT-2) in patients with type 2 diabetes

CONTEXTO CLÍNICO: La diabetes mellitus tipo 2 se encuentra entre las primeras cinco causas de mortalidad en Latinoamérica. El número de muertes atribuibles a la enfermedad en 2011 fue de 103.300 varones y 123.900 mujeres. Es responsable del 12,3% de todas las muertes en adultos en dicha región, siendo su prevalencia en Argentina de 9,8%. El tratamiento inicial consiste en medidas higiénico-dietéticas, actividad física, y posteriormente, en el agregado de un tratamiento farmacológico, dependiendo de los niveles de HbA1c.3 Desde un punto de vista fisiopatológico, los tratamientos farmacológicos actuales se han centrado en aumentar la disponibilidad de insulina (ya sea a través de la administración directa de insulina o a través de agentes que promueven la secreción de insulina), mejorar la sensibilidad a la insulina, retrasar la administración y absorción de carbohidratos del tracto gastrointestinal, o bien, aumentar la excreción urinaria de glucosa. TECNOLOGÍA: La empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina son inhibidores selectivos del cotransportador SGLT-2. Reducen la glucemia bloqueando la reabsorción renal de la glucosa filtrada, y disminuyen el umbral renal para su reabsorción, aumentando así su excreción urinaria. Canagliflozina se administra por vía oral antes de la primera comida del día. La dosis inicial es de 100 mg una vez al día, y se puede aumentar la dosis a 300 mg diarios para alcanzar los objetivos glucémicos. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de canagliflozina y empagliflozina en pacientes diabéticos tipo 2. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron cinco RS, dos ECA, un estudio retrospectivo observacional, un análisis de calidad de vida, cinco ETS, una evaluación económica, cuatro GPC, y 14 informes de políticas de cobertura de canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina en pacientes diabéticos tipo 2. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el uso de canagliflozina, empagliflozina o dapagliflozina (SGLT-2) en combinación con otros antidiabéticos, en pacientes con alto riesgo cardiovascular y refractarios a metformina disminuye la mortalidad global y cardiovascular en comparación con placebo o con inhibidores de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4), y sin diferencias en comparación con los análogos del péptido-1 simil glucagón (GLP-1). Los SGLT-2 reducen la hemoglobina glicosilada en forma similar a la mayoría de los antidiabéticos, aunque levemente menor que los GLP-1. Las SGLT-2 se asocian también a un discreto descenso de peso corporal que podría impactar en una mejora en la calidad de vida. En cuanto a la seguridad, los SGLT-2 presentan menos eventos adversos serios que los DPP-4 y GLP-1, con un discreto aumento en infecciones genitales leves y, en el caso de canagliflozina, un probable aumento en eventos adversos renales. Evidencia de moderada calidad sugiere que los SGLT-2 como monoterapia en pacientes con contraindicación o intolerancia a metformina reducirían levemente la hemoglobina glicosilada en comparación con sulfonilureas, tiazolidinedionas y algunas drogas del grupo DPP-4. Las guías de práctica clínica relevadas mencionan las SGLT-2 dentro de las opciones terapéuticas, tanto en diabetes refractaria o como monoterapia cuando existe contraindicación para recibir metformina. Sugieren que la indicación de uno u otro antidiabético debe hacerse en forma individualizada según múltiples factores. México y la mayoría de los financiadores de salud de países de altos ingresos brindan cobertura a esta tecnología en pacientes refractarios al tratamiento con metformina que no pueden recibir otros antidiabéticos orales más costo-efectivos como sulfonilureas o tiazolidinedionas. La mayoría de los financiadores relevados no cubren o no mencionan a esta tecnología como monoterapia en pacientes con contraindicación o intolerancia a metformina.No se encontraron estudios de costo-efectividad en Argentina. Evaluaciones económicas de otros países encontraron que SGLT-2 fue costo-efectivo en comparación con DPP-4 en pacientes con diabetes refractaria, y el precio de venta al público en Argentina es similar para ambos grupos.

Insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo II / Long-acting analog insulin for the treatment of type II diabetes mellitus

INTRODUÇÃO: O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ocorre como consequência da perda progressiva da produção de insulina pelo pâncreas ou ainda pela resistência à insulina e deficiência na ação desse hormônio. Esta doença, que corresponde a cerca de 90% dos casos de todos os tipos de diabestes, representa um problema relevante de saúde pública, devido a sua natureza crônica, a gravidade das complicações e a meios necessários para controlá-las tornando-se muito onerosa tanto para os pacientes e suas famílias como para os sistemas de saúde. Para o tratamento do DM2 é recomendado um plano terapêutico que vise ao controle glicêmico e a prevenção de complicações crônicas decorrentes da doença, primeiramente por meio de condutas não medicamentosas, como educação em saúde, alimentação saudável, prática de atividade física e cessação do tabagismo, em seguida se inicia a terapia medicamentosa com antidiabético oral. Atualmente estão disponíveis no SUS as insulinas de ação intermediária (insulin

Insulinas análogas de ação prolongada para o tratamento de diabetes mellitus tipo II / Long-acting analogues for the treatment of type II diabetes mellitus

INTRODUÇÃO: O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ocorre como consequência da perda progressiva da produção de insulina pelo pâncreas ou ainda pela resistência à insulina e deficiência na ação desse hormônio. Esta doença, que corresponde a cerca de 90% dos casos de todos os tipos de diabestes, representa um problema relevante de saúde pública, devido a sua natureza crônica, a gravidade das complicações e a meios necessários para controlá-las tornando-se muito onerosa tanto para os pacientes e suas famílias como para os sistemas de saúde. Para o tratamento do DM2 é recomendado um plano terapêutico que vise ao controle glicêmico e a prevenção de complicações crônicas decorrentes da doença, primeiramente por meio de condutas não medicamentosas, como educação em saúde, alimentação saudável, prática de atividade física e cessação do tabagismo, em seguida se inicia a terapia medicamentosa com antidiabético oral. Atualmente estão disponíveis no SUS as insulinas de ação intermediária (insulina NPH) e de ação rápida (insulina regu

Eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 no controlada, con enfermedad cardiovascular establecida / Eficácia e segurança da empagliflozina em pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 sem controle, com doença cardiovascular estabelecida

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de empagliflozina 25 mg asociada a insulina y metformina, en comparación con insulina y metformina, en pacientes adultos con DM2 no controlada, con ECV establecida. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad caracterizada por una interacción compleja entre diversos genes y factores ambientales que condicionan resistencia a la insulina o una deficiencia relativa de insulina. A nivel mundial, habrían alrededor de 425 millones de personas con diabetes, estimándose que la mitad se encuentran sin diagnóstico. En el Perú, la diabetes afectaría al 7 % de la población, siendo el 96.8 % del total afectados por DM2, y sería responsable del 31.5 % de los infartos de miocardio (IMA) y el 25 % de los accidentes cerebrovasculares (ACV). El tratamiento farmacológico de la DM2 incluye a la metformina, otros antidiabéticos orales y la posibilidad del empleo de terapias en base a insulina o la adición de otro agente farmacológico al esquema terapéutico en caso de no controlar adecuadamente la glucemia. En EsSalud se dispone de agentes antidiabéticos orales y de diferentes tipos de insulina (regular [cristalina], NPH humana, lispro y glargina). A pesar de ello, existe el interés en disminuir la probabilidad de eventos cardiovasculares en pacientes que presentan DM2 y una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida. Por ello, los médicos especialistas solicitan la evaluación de uso de empagliflozina asociado a insulina y metformina para pacientes con DM2 no controlada con ECV establecida, considerando que este podría ofrecer un beneficio adicional de disminución de eventos cardiovasculares. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Empagliflozina es un inhibidor competitivo reversible y selectivo altamente potente del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2). El transportador SGLT2 es responsable, como transportador predominante, de la reabsorción de glucosa tras la filtración glomerular para devolverla a la circulación, con lo cual se esperaría mejorar el control glucémico de los pacientes con DM2. Empagliflozina de 10 mg y de 25 mg ha sido aprobada para su comercialización en el 2014 por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA), como tratamiento adjunto, a la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en adultos con DM2. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 no controlada, con ECV establecida. Para identificar documentos de interés, se buscó evidencia disponible en las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, Scopus, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda en sitios web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el portal BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), y sitios web de organizaciones internacionales en endocrinología. Por último, se llevó a cabo una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health y en el sitio web PROSPERO del Centre for Reviews and Dissemination de la University of York. RESULTADOS: La GPC de la ADA señala específicamente para pacientes con DM2 y ECV que se puede agregar un medicamento antihiperglucémico que haya demostrado reducir los eventos cardiovasculares mayores y la mortalidad cardiovascular, incluyendo empagliflozina dentro del listado de posibles medicamentos. Para emitir esta recomendación, ADA señala al estudio EMPA-REG OUTCOME, documento descrito en el presente dictamen. Por otro lado, la GPC de SIGN no menciona a la empagliflozina dentro de las alternativas a brindar a pacientes con DM2 y ECV establecida, señalando además que no existe evidencia sólida para asegurar beneficio de algún grupo farmacológico en desenlaces cardiovasculares para pacientes con DM2. Las tres ETS identificadas evaluaron el uso de empagliflozina adicionada a la insulina en la población general de pacientes con DM2 y no en el subgrupo específico de pacientes con ECV establecida, por lo que las recomendaciones emitidas no fueron elaboradas en base a desenlaces clínicamente relevantes para este grupo de pacientes, como los eventos cardiovasculares. No obstante, se observó que tanto NICE como SMC recomiendan el uso de empagliflozina añadida a la terapia con insulina para mejorar los valores de la hemoglobina glucosilada (HbA1C). En contraste, IQWIG concluye que no existe evidencia que permita analizar la utilidad de adicionar empagliflozina a un régimen terapéutico de insulina con o sin un agente antidiabético. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta marzo 2019 en relación a la eficacia y seguridad de empagliflozina 25 mg asociada a insulina y metformina, en comparación con insulina y metformina, en pacientes adultos con DM2 no controlada y ECV establecida. En relación a la GPC de ADA se menciona que se puede adicionar un medicamento antihiperglucémico que haya demostrado reducir eventos cardiovasculares mayores o mortalidad de origen cardiovascular, incluyendo dentro de esta posibilidad a la empagliflozina. Para esta recomendación, ADA empleó los datos del estudio EMPA-REG OUTCOME, documento descrito en este dictamen. La GPC de SIGN menciona que, a la fecha de su elaboración, no existe evidencia del beneficio de algún grupo farmacológico para el tratamiento de la DM en desenlaces cardiovasculares. Las ETS de NICE y SMC encuentran beneficio en adicionar empagliflozina a regímenes terapéuticos de insulina, siendo este beneficio dado para el control glucémico de la enfermedad, no habiéndose evaluado el beneficio de adicionar empagliflozina en eventos cardiovasculares para el paciente con DM2 no controlada y ECV establecida. IQWIG menciona que no se dispuso de evidencia para analizar la utilidad de adicionar empagliflozina a un régimen terapéutico de insulina con o sin un agente antidiabético. De esta forma, se observó una discordancia entre las conclusiones elaboradas por las agencias de ETS, las que a su vez no fueron específicas para la población de interés ni evaluaron desenlaces de relevancia para la población de interés (eventos cardiovasculares). El estudio EMPA-REG OUTCOME, estudio aleatorizado, doble ciego, fase III, controlado por placebo, de no inferioridad, evaluó los beneficios de adicionar empagliflozina a la terapia con insulina y metformina en pacientes con DM2 y ECV establecida en la prevención de eventos cardiovasculares. Los resultados mostraron que empagliflozina 25 mg fue no inferior al placebo en la disminución de eventos cardiovasculares. No se encontró diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de presentar un evento cardiovascular entre ambos brazos de estudio. Sobre la mortalidad, el grupo de empagliflozina presentó menor mortalidad por cualquier causa y menor mortalidad por causa cardiovascular en comparación al grupo control, siendo este resultado de igual forma encontrado para el subgrupo de pacientes que recibía insulina como terapia de base. No se encontró diferencias en el control glucémico (HbA1C). El perfil de seguridad (visto desde los eventos adversos) fue similar para ambos grupos. Se debe precisar que el estudio EMPA-REG OUTCOME aporta evidencia indirecta para responder a la pregunta PICO del presente dictamen, ya que no evaluó el uso de empagliflozina 25 mg agregado a la terapia estándar de interés (insulina con metformina), sino que evaluó su uso en combinación con diferentes tipos de terapia antidiabética, no pudiéndose determinar el número de pacientes que específicamente recibieron las terapias de interés para el presente dictamen (terapia intensiva con insulina más metformina). No obstante, la escasa evidencia a la fecha sugeriría que el empleo de empagliflozina 25 mg brindaría un beneficio en desenlaces clínicos de interés como la mortalidad por cualquier causa y por eventos cardiovasculares en pacientes en terapia con insulina para pacientes con DM2 y ECV establecida. En línea con ello, los expertos señalan que el empleo de empagliflozina, aunque no produjera un beneficio clínicamente significativo en la HBA1C en los pacientes con DM2 y ECV establecida que participaron en el estudio EMPA-REG OUTCOME, podría en la práctica disminuir la dosis de insulina a administrar, lo que generaría un beneficio adicional para el paciente con DM2 y mal control metabólico. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de empagliflozina 25 mg para pacientes con DM2 no controlada, con ECV establecida. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de la aparición de nueva e videncia que pueda surgir en el tiempo.

Linagliptina para el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 / Linagliptin for glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital Nacional Dos de Mayo, a través de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. a) Cuadro clínico: A nivel mundial, se estima que una de cada once personas entre los 20 y 79 años padece diabetes, lo cual representa alrededor de 415 millones de personas. En Perú, tres de cada cien personas mayores de quince años han sido diagnosticadas de diabetes y se estima que los casos podrían duplicarse, considerando las personas que no han sido diagnosticadas, representando un total de más de un millón de personas afectadas. La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es el tipo más frecuente con un porcentaje superior al 90% de casos. El control glicémico es una parte importante en el manejo de la DM2. Cuando las modificaciones del estilo de vida no son suficientes para lograr el objetivo glucémico, se debe considerar el uso de medicamentos de manera complementaria. El uso de metformina como monoterapia suele ser la alternativa de primera elección, a menos que esté contraindicada o su uso no lleve al paciente al objetivo glucémico deseado. En estos casos, se debe combinar con un segundo o tercer agente farmacológico hasta alcanzar los objetivos glucémicos, siendo los medicamentos no insulínicos recomendados sulfonilureas, tiazolidinedionas, inhibidores DPP-4, inhibidores de la SGLT2 y agonistas del receptor GLP-1. b.) Tecnología sanitaria: Linagliptina es un medicamento para mejorar el control glucémico en adultos con DM2, pudiendo ser usado como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la enzima DPP-4 que degrada las hormonas incretinas GLP-1 y GIP, produciendo un aumento de la concentración de hormonas incretinas activas, estimulando la liberación de insulina cuando los niveles de glucosa en sangre son altos, y disminuyendo los niveles de glucagón. La dosis recomendada es 5 mg una vez al día. Los eventos adversos (EA) más comunes informados en ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) fueron nasofaringitis, diarrea, tos, infecciones del tracto urinario, hiperlipidemia, aumento de peso y estreñimiento. Estudios post-comercialización han reportado casos de pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis mortal, reacciones de hipersensibilidad, artralgia severa y discapacitante, penfigoide bulloso, salpullido, ulceraciones en la boca y estomatitis. Linagliptina cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, bajo las denominaciones comerciales de Tradjenta® (linagliptina), Jentadueto® y Jentadueto® XR (linagliptina y metformina) y Glyxambi® (linagliptina y empaglifozina). En Perú, linagliptina cuenta con siete registros sanitarios vigentes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de linagliptina para el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. METODOLOGÍA: Se formuló la siguiente pregunta PICO, P: pacientes adultos con DM2; I: linagliptina 5mg; C: placebo u otros hipoglicemiantes con registro sanitario vigente en Perú (sulfonilureas, inhibidores DPP-4, tiazolidinedionas, inhibidores de la SGLT-2); O: control glucémico (cambio en el nivel de hemoglobina glicosilada [HbA1C], glucemia en ayunas o glucemia postprandial), modificación en el peso corporal, calidad de vida y EA. Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS, la cual se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó ECAs, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ECAs, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para RS, RoB para ECAs y AGREE II para GPC. RESULTADOS: Se identificó nueve RS, siete GPC y una EE que respondieron a la pregunta PICO de interés. Linagliptina produjo una reducción superior a placebo de la HbA1C, aproximadamente -0,54% en monoterapia o terapia combinada, -0,68% en terapia combinada con metformina, y -0,57% en terapia combinada con metformina y tiazolidinediona. No se observó diferencias significativas en la reducción del peso corporal o índice de masa corporal. En el ránking de tratamientos múltiples incluyendo inhibidores de DPP-4 en diferentes dosis, linagliptina ocupó el décimo lugar de doce tratamientos en la probabilidad de reducir la HbA1C, el primer lugar de doce tratamientos en la probabilidad de reducir la glucemia en ayunas, el primer lugar de seis tratamientos en la probabilidad de reducir la glucemia postprandial y el primer lugar de seis tratamientos en la probabilidad de reducir el índice de masa corporal. CONCLUSIONES: Linagliptina mostró un perfil de eficacia superior y un perfil de seguridad comparable a placebo. En comparación con otros inhibidores DPP-4, fue superior en la probabilidad de reducir la glucemia en ayunas, glucemia postprandial y el índice de masa corporal, aunque obtuvo una de las probabilidades más bajas de reducir la hemoglobina glicosilada. La evaluación de seguridad respecto a otros inhibidores DPP-4 muestra una probabilidad mayor de desarrollar toxicidad hepática o renal, e hipoglucemia, y una mayor probabilidad de EA gastrointestinales y fracturas, respecto a otros hipoglicemiantes. Las GPC incluidas recomiendan el uso de inhibidores DPP-4 como alternativa para el control glicémico. La evaluación económica demuestra un costo-efectividad similar entre sulfonilureas distintas a glibenclamida, inhibidores DPP-4 y tiazolidinedionas. La mayoría de RS fueron consideradas como nivel de confianza bajo. La mayoría de GPC incluidas obtuvieron un promedio global de calidad superior al 80%.

Empagliflozina para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida / Empagliflozin for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus and established cardiovascular disease

INTRODUÇÃO: A diabetes mellitus (DM) tipo 2 é um distúrbio metabólico crônico caracterizado pela perda progressiva da função das células ß levando à hiperglicemia. Esta condição aumenta em duas vezes o risco de morte cardiovascular, sendo esta causa responsável por 75% das mortes entre os doentes. O tratamento consiste na adoção de hábitos de vida saudáveis e/ou tratamento farmacológico; o SUS disponibiliza os seguintes medicamentos, metformina, glibenclamida, gliclazida e as insulinas regular e NPH. TECNOLOGIA: Empagliflozina (JARDIANCE®). PERGUNTA: O uso da empagliflozina é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com DM tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida quando comparado ao placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Baseada em um único ensaio clínico randomizado (ECR) fase III, multicêntrico que avaliou o uso da empagliflozina comparada ao placebo ativo em pacientes com DM tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida. Os resultados apontaram benefício para os desfechos de eficácia e segurança para o grupo que utilizou o medicamento com Hazard ratio (HR) de 0,86 (IC 95% 0,74 ­ 0,99) para o desfecho primário combinado: mortalidade por causa cardiovascular (CV), infarto agudo de miocárdio ou acidente vascular cerebral, para o evento mortalidade CV isoladamente HR= 0,62 (IC 95% 0,49 ­ 0,77), HR= 0,68 (IC 95% 0,57 ­ 0,82) para mortalidade por todas as causas e HR= 0,65 (IC 95% 0,50 ­ 0,85) para o evento hospitalização por insuficiência cardíaca. Risco aumentado foi observado para o evento infecção genital (RR= 3,57; IC 95% 2,57 ­ 4,98). Análise de subgrupo aponta benefício para os pacientes com mais de 65 anos para os desfechos renais, o desfecho primário e hospitalização ou mortalidade CV. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante delineou em sua proposta um estudo de custo-utilidade da empagliflozina como opção terapêutica para pacientes com DM tipo 2 > 65 anos e doença cardiovascular estabelecida, utilizando um modelo de simulação de eventos discretos. O estudo apontou RCEI de R$ 24.011 por QALY ou R$ 16.840 por ano de vida ganho. O modelo possui limitações, sobretudo, com relação à incerteza sobre em qual esquema terapêutico seria inserida a medicação e o seu custo. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário do demandante mostrou um aporte de recurso em 5 anos entre R$ 1.141.116.710,28 e R$ 1.326.678.020,35. Entretanto, a análise possui limitações quanto à estimativa da população, aos custos do medicamento e o esquema terapêutico recomendado. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificados três medicamentos potenciais para a indicação clínica: efpeglenatida, ertuglifozina e semaglutida. Entretanto, dentre os que foram registrados na Anvisa, EMA ou FDA não há indicação específica em bula para o subgrupo de pacientes com alto risco cardiovascular. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Na 69ª reunião ordinária da CONITEC, os membros do plenário deliberaram pela não incorporação ao SUS da empagliflozina para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida dada a incerteza sobre o benefício do desfecho composto e sobre a origem dos benefícios de eficácia. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 927 contribuições técnico-científicas e 1174 contribuições de experiência ou opinião, sendo 92,5% discordantes da recomendação preliminar da CONITEC. Os argumentos discordantes destacaram a eficácia nos desfechos cardiovasculares do medicamento, fundamentada no estudo EMPAREG OUTCOME. Dentre os eventos adversos destacaram-se a infecção genito-urinária e o risco de amputação de membros inferiores, constatado por estudos que avaliaram medicamentos com o mesmo efeito de classe. Agrega-se a estes dados o recente alerta emitido pela ANVISA e pelo FDA, sobre o risco de fasciíte necrosante ou gangrena de Fournier em pacientes com DM2 em tratamento com SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina e ertugliflozina). Portanto, não houve evidênciais adicionais para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 72ª reunião ordinária, no dia 8 de novembro de 2018, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a não incorporação ao SUS da empagliflozina para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 391/2018. DECISÃO: Não incorporar a empagliflozina para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida, com objetivo de prevenção de morte, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 70, publicada no DOU nº 238, seção 1, página 71, em 11 de dezembro de 2018.

Tiazolidinedionas en diabetes mellitus tipo 2 / Thiazolidinediones in type 2 diabetes mellitus

CONTEXTO CLÍNICO: La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se encuentra entre las primeras cinco causas de mortalidad en Latinoamérica. Es responsable del 12,3% de todas las muertes en adultos en dicha región, siendo el número de muertes atribuibles a la enfermedad en 2011 de 103.300 varones y 123.900 mujeres. La prevalencia en Argentina es de 9,8%. El tratamiento inicial consiste en medidas higiénico-dietéticas, actividad física, y posteriormente, en el agregado de un tratamiento farmacológico, dependiendo de los niveles de HbA1c.33 Desde un punto de vista fisiopatológico, los tratamientos farmacológicos actuales se han centrado en aumentar la disponibilidad de insulina (ya sea a través de la administración directa de insulina o a través de agentes que promueven la secreción de insulina), mejorando la sensibilidad a la insulina, retrasando la administración y absorción de carbohidratos del tracto gastrointestinal, o bien, aumentando la excreción urinaria de glucosa. TECNOLOGÍA: Las tiazolidinedionas aumentan la sensibilidad a la acción de la insulina, aumentan la utilización periférica de la glucosa y disminuyen la producción hepática de la misma. El mecanismo de acción no se comprende completamente, pero se cree que activan el receptor proliferador de peroxissomas (PPARs, su sigla del inglés peroxisome proliferator activated receptors), que regulan la expresión genética en respuesta a la unión del ligando. 5 PPAR-gamma se encuentra predominantemente en tejido adiposo, células beta pancreáticas, endotelio vascular, macrófagos y el sistema nervioso central (SNC). PPAR-alfa, se expresa principalmente en hígado, corazón, músculo esquelético y paredes vasculares. Las diversas tiazolidinedionas tienen efectos diferenciales sobre PPAR gamma y PPAR-alfa. La rosiglitazona es un agonista de PPAR-gamma puro, mientras que la pioglitazona también ejerce algunos efectos PPAR alfa. Esto puede explicar los diferentes efectos que la pioglitazona y la rosiglitazona tienen sobre los lípidos y los resultados cardiovasculares. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de tiazolidinedionas en diabetes mellitus. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron una RS con meta-análisis en red (MAR), cuatro RS con meta-análisis (MA), cinco GPC, dos evaluaciones económicas, y 25 informes de políticas de cobertura de tiazolidinedionas en diabetes mellitus. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el uso de pioglitazona en segunda línea o subsiguientes como monoterapia, o como terapia doble con metformina y en terapia triple con metformina y sulfonilureas, no presenta diferencias en mortalidad por cualquier causa, de origen cardiovascular o de eventos adversos serios frente al resto de los hipoglucemiantes orales, agonistas del receptor del agonista del receptor del péptido-1 símil glucagón (GLP-1) e insulina en diabetes mellitus tipo 2. Evidencia de alta calidad muestra que el uso de pioglitazona en primera línea como monoterapia no reduce la concentración de hemoglobina glicosilada frente a metformina. En segunda línea el uso de pioglitazona con metformina reduce levemente la concentración de hemoglobina glicosilada frente a metformina sola o combinada con inhibidores de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4), pero no frente metformina con sulfonilureas. Evidencia de alta calidad muestra que uso de pioglitazona se asocia a un aumento el riesgo de cáncer de vejiga frente a otros hipoglucemiantes. Evidencia de alta calidad muestra que el uso de rosiglitazona aumenta el riesgo de infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular frente a pioglitazona o metformina. Evidencia de alta calidad muestra que el uso de rosiglitazona en segunda línea o subsiguientes como monoterapia, o como terapia doble con metformina y en terapia triple con metformina y sulfonilureas, no presenta diferencias en mortalidad por cualquier causa, de origen cardiovascular o de eventos adversos serios frente al resto de los hipoglucemiantes orales, agonistas del receptor del agonista del receptor del péptido-1 símil glucagón (GLP-1) e insulina en diabetes mellitus tipo 2. Evidencia de alta calidad muestra que el uso de rosiglitazona en primea línea como monoterapia no reduce la concentración de hemoglobina glicosilada frente a metformina. En segunda línea el uso de rosiglitazona con metformina reduce la concentración de hemoglobina glicosilada frente a metformina sola o combinada con inhibidores de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4), pero no frente metformina con sulfonilureas. Las guías de práctica clínica identificadas mencionan a las tiazolidinedionas en monoterapia cuando hay contraindicación de recibir metformina, o en combinación con otros hipoglucemiantes cuando no se han alcanzado los objetivos del tratamiento en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Los financiadores de salud de países de altos ingresos brindan cobertura de tiazolidinedionas en diabetes mellitus tipo 2 para todas las líneas de tratamiento. La rosiglitazona no está autorizada para su comercialización en Europa debido a su perfil de seguridad. No se encontraron estudios de costo-efectividad en Argentina, aunque el precio de venta al público es similar a metformina y sulfonilureas.

Eficacia y seguridad de la insulina glargina 300 unidades ml versus insulina glargina 100 unidades ml en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada en tratamiento basal-bolo con análogos de la insulina, que persisten con episodios de hipoglicemia severa a predominio nocturno / Efficacy and safety of insulin glargine 300 ml units versus insulin glargine 100 ml units in adult patients with type 2 diabetes mellitus poorly controlled in basal-bolus treatment with insulin analogues, which persist with episodes of severe hypoglycemia at nighttime prevalence

INTRODUCCIÓN: La Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) es una condición metabólica crónica caracterizada por la resistencia a la insulina y producción de insulina pancreática insuficiente, lo que resulta en altos niveles de glucosa en sangre (hiperglicemia). Está asociada con la obesidad, la poca actividad física y la mala alimentación; su morbimortalidad está determinada por las complicaciones microvasculares y macrovasculares. La DM2 representa entre el 90 y 95 % de todos los casos de Diabetes Mellitus (DM). En el Perú, la DM es la quinta causa de muerte entre todas las enfermedades. Además, en base a información actualizada al 2016, se estima que aproximadamente 932,531 peruanos se encuentran viviendo con DM, resultando en una prevalencia de 2,891.79 casos por cada 100,000 personas. En el contexto de EsSalud, se estima que aproximadamente 700,000 asegurados padecen de esta enfermedad, esto es, el 7 % de la población afiliada. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Insulina Glargina: La actividad principal de la insulina, incluida la insulina glargina, es la regulación del metabolismo de la glucosa. La insulina y sus análogos reducen los niveles de glucosa en sangre, estimulan la captación de glucosa periférica, principalmente a través del músculo esquelético y la grasa, e inhiben la producción de la glucosa hepática. También inhiben la lipólisis y proteólisis, y aumentan la síntesis de proteínas (European Medicines Agency, 2018). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de Gla-300 versus Gla-100 en pacientes adultos con DM2 mal controlada en tratamiento basal-bolo con análogos de la insulina (Gla-100 y Lispro), que persisten con episodios de hipoglicemia severa a predominio nocturno. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, Medline y TRIPDATABASE, priorizándose evidencia proveniente de revisiones sistemáticas o meta-análisis de ensayos clínicos. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones especializadas en diabetes. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov , para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: Una de las complicaciones más frecuentemente asociada al tratamiento farmacológico de la DM2 es la hipoglicemia, que se define como una concentración de glucosa en sangre <70 mg/dL. Esta complicación puede producir síntomas autonómicos como sudoración, temblor y taquicardia, y síntomas neurológicos como pérdida del conocimiento, convulsiones y coma. La hipoglicemia ocurre con mayor frecuencia en pacientes con tratamiento intensivo con insulina, estimándose tasas de episodios/año en torno al 30 %, con un 2 % de episodios severos (estos últimos que requieren de asistencia de otra persona para ser tratada). En EsSalud, los pacientes con DM2 insulino-requiriente son tratados con las siguientes opciones: insulina regular, insulina NPH humana, insulina lispro e insulina glargina; todas en concentración de 100 unidades/ml. A pesar de esta variedad, los médicos especialistas solicitan la aprobación de uso de insulina glargina de 300 unidades/ml (Gla-300), no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, considerando que este podría ofrecer un beneficio adicional respecto a insulina glargina de 100 unidades/ml (Gla-100) en pacientes adultos con DM2 insulino-requiriente, que persisten con episodios de hipoglicemia severa a predominio nocturno a pesar del uso de Gla-100. Tras nuestra búsqueda sistemática de literatura, se identificaron dos guías de práctica clínica (GPC) una elaborada por la Red Escocesa Intercolegiada sobre Directrices (SIGN, por sus siglas en inglés) y otra elaborada por la Diabetes Canada; una sinopsis de la evidencia publicado por el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, por sus siglas en inglés); y un ensayo clínico controlado aleatorizado (ECA) de fase III con un periodo de seguimiento de 6 meses (EDITION 1) y su extensión hasta los 12 meses. CONCLUSIONES: La única evidencia disponible a la actualidad que evalúa nuestra pregunta clínica en formato PICO proviene del estudio EDITION 1. Este estudio fue un ensayo clínico de no inferioridad y de etiqueta abierta que comparó la eficacia y seguridad de Gla-300 versus Gla-100 en pacientes con DM2 en tratamiento intensivo con insulina basal-bolo, con un periodo de seguimiento de 6 meses. El estudio EDITION 1 tuvo una serie de limitaciones metodológicas que afectaron la validez interna de sus resultados, incluyendo el diseño de etiqueta abierta del estudio (no ciego), la posible confusión por el ajuste de la dosis de insulina prandial, y el posible conflicto de interés. Este estudio no demostró que Gla-300 ofrezca un beneficio clínico en comparación con Gla-100 sobre la reducción del riesgo de hipoglicemia nocturna severa. Específicamente, no se reportaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, esto pudo deberse a un tamaño de muestra insuficiente para detectar diferencias en este desenlace. Por otra parte, la reducción estadísticamente significativa de los eventos de hipoglicemia nocturna confirmada o severa con Gla-300, no se tradujo en un beneficio clínicamente importante. Otros desenlaces considerados de importancia para la presente evaluación, como el porcentaje de pacientes con HbA1c <7.0 %, la hipoglicemia severa en general y los EA, totales y serios, no mostraron diferencias significativas entre Gla-300 y Gla-100. En consecuencia, la evidencia científica disponible a la actualidad no permite sustentar un beneficio neto de Gla-300 respecto a Gla-100 en nuestra población de interés. Adicionalmente, se debe tener en cuenta que Gla-300 es un medicamento de alto costo, no solo en base a su costo unitario, sino también debido al gran número de pacientes con dicha condición (carga de la enfermedad) y la cronicidad de su uso. En ese sentido, la aprobación de uso de Gla-300 en EsSalud no es justificable al no haber demostrado un beneficio adicional respecto a las opciones terapéuticas disponibles en la institución, que a su vez son menos costosas. El IETSI no aprueba el uso de insulina glargina 300 unidades/ml en pacientes adultos con DM2 mal controlada en tratamiento basal-bolo con análogos de la insulina (Gla-100 y Lispro), que persisten con episodios de hipoglicemia severa a predominio nocturno.

Exenatida para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 / Exenatide for the treatment of type 2 diabetes mellitus

TECNOLOGIA: Byetta® (exenatida). INDICAÇÃO NA BULA: -Terapia adjuvante para a melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 que estejam tomando metformina ou uma sulfonilureia ou uma combinação de metformina e sulfonilureia, mas que não tenham ainda atingido um controle glicêmico adequado; -Terapia adjuvante para a melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 e IMC > 25kg/m2 que estejam tomando uma tiazolidinediona, ou uma combinação de tiazolidinediona e metformina, mas que não tenham ainda atingido um controle glicêmico adequado; -Melhora do controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 e IMC > 25kg/m2 em combinação com uma insulina basal/longa duração com ou sem metformina e/ou uma tiazolidinediona. PERGUNTA: exenatida é eficaz e seguro para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2? EVIDÊNCIAS: foram incluídos uma revisão sistemática e metanálise em rede e um ensaio clínico randomizado, que avaliaram a exenatida para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2. A exenatida demonstrou eficácia frente ao placebo considerando os desfechos selecionados, tanto na revisão sistemática quanto no ensaio clínico. No entanto, a dose da exenatida no ensaio clínico (10mcg nas primeiras quatro semanas e 20mcg nos onze meses seguintes do estudo) foi superior à dose diária definida (DDD) recomendada pela Organização Mundial da Saúde (15mcg). Na revisão sistemática a dose de exenatida não foi especificada. A exenatida administrada conjuntamente com metformina, no ensaio clínico, demonstrou melhoria do controle glicêmico, melhorando os níveis de adipocitocina e de sensibilidade à insulina frente à metformina administrada conjuntamente com placebo. Não houve diferenças estatisticamente significantes quanto à eficácia da exenatida em comparação com insulina, sulfonilureias e metformina, na revisão sistemática. Quando comparado com insulina e sulfonilureias, na revisão sistemática, a exenatida reduziu o risco de hipoglicemia e aumentou o risco de descontinuação do tratamento. A exenatida não se destacou entre as principais alternativas de tratamento para redução dos índices de hipoglicemia, redução dos índices de descontinuação do tratamento e aumento dos índices do controle glicêmico, de acordo com a superfície sob a curva de classificação cumulativa (SUCRA) medido na revisão sistemática. Os eventos adversos relatados pelos pacientes no grupo exenatida + metformina, no ensaio clínico, foram náuseas e vômitos, acometendo quatro indivíduos dos 171 participantes. CONCLUSÕES: a exenatida é um antidiabético indicado como adjuvante no tratamento da diabetes mellitus tipo 2 com a finalidade de baixar e manter a glicemia em níveis normais. Exenatida + metformina demonstraram eficácia no controle glicêmico em comparação com metformina + placebo. Estudos sugerem não haver evidências da eficácia da exenatida frente aos medicamentos sulfonilureia, metformina e insulina, para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2. Exenatida apresentou um aumento na hipoglicemia e na descontinuação do tratamento. Náuseas e vômitos foram os eventos adversos relatados quando exenatida foi utilizada conjuntamente com metformina. Foram encontradas uma diretriz do NICE (2017) e alguns documentos do CADTH. Nenhum deles recomendou o uso da exenatida no tratamento do diabetes mellitus tipo 2.(AU)

Eficacia y seguridad de liraglutida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, sin control metabolico adecuado (según HBA1C) a pesar de tratamiento bolo-basal con dosis altas de insulina / Efficacy and safety of liraglutide in patients with type 2 diabetes mellitus and overweight, without adequate metabolic control (according to HBA1C) despite bolus-basal treatment with high doses of insulin

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de Liraglutida en pacientes con diabetes melitus tipo 2 y sobrepeso, sin control metabólico adecuado (según HbA1c) a pesar de tratamiento bolo-basal con dosis altas de Insulina. Aspectos Generales: La diabetes melittus tipo 2 (conocida previamente como diabetes no insulino-dependiente o diabetes de inicio en el adulto) aparece por el uso inefectivo de la insulina por el organismo. Este tipo de diabetes incluyer a la mayoria de casos de diabetes en el mundo, y por contar con sintomas poco marcados o ausentes, puede no ser diagnosticada por varios años hasta la aparición de sus complicaciones. Tecnología Sanitaria de Interés: Los agonistas de receptores GLP-1 (Péptido similiar a1 glucagón tipo 1, por sus siglas en inglés) son un tipo de medicamentos antidiabéticos inyectables que pueden mejorar el control glicémico e inducir la disminución de peso. Estos medicamentos funcionan promoviendo la secreción de insulina dependiente de glucosa e inhibiendo la liberación promoviendo la secreción de insulina dependiente de glucosa e inhibiendo la liberación de glucagón. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una estrategia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto a la eficacia y seguridad de liraglutida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, sin control metabólico adecuado (según HbA1c) a pesar de tratamiento bolo-basal con dosis altas de insulina. Se dio preferencia a estudios de tipo meta-análisis, revisiones sistemáticas y ensayos clínicos aleatorizados; así como a guías de práctica clínica de grupos o instituciones relevantes al tema analizado. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y revisión de la evidencia científica actual para la evaluación de la eficacia y seguridad de Liraglutida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, sin control metabólico adecuado a pesar de tratamiento bolo-basal con dosis altas de Insulina. Se presenta la información encontrada de acuerdo al tipo de evidencia revisada. CONCLUSIONES: La población de interés de la presente evaluación de tecnología sanitaria comprende los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, sin control metabólico adecuado (según HbA1c) a pesar de tratamiento bolo-basal con dosis altas de Insulina. LOs ensayos clínicos revisados presentan un cambio significativo en los valores de HbA1c en pacientes que recibieron la intervención evaluada en comparación a los valores basales y al uso de insulina sola. Asimismo, se observa un resultado similar para el peso y dosis total de insulina diaria de los participantes. La frecuencia de efectos adversos severos asociados al uso de Liraglutida en combinación con Insulina bolo-basal es baja y el medicamento es bien tolerado. Las características de los GLP-1-RA los hacen útiles en casos en los que los pacientes reciben dosis altas de insulina y sus consecuentes efectos adversos. Se requiere la ejecución de estudios de costo-efectividad de uso de Liraglutida en combinación con insulina bolo-basal comparando dicho tratamiento con la Insulina bolo-basal sola para evaluar el impacto real de ambas terapias sobre los pacientes de interés. El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI, aprueba el uso de Liraglutida en apcientes con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, sin control metabólico adecuado a pesar de tratamiento bolo-basal con dosis altas de Insulina. El período de vigencia de este dictamen es de dos años y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Seguridad y eficacia de vildagliptina en el tratamiento de pacientes adultos mayores con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, con riesgo de hipoglicemia y limitantes para uso de insulina (con alto grado de dependencia), sin control metabólico adecuado (según HBA1C) a pesar de tratamiento con metformina a dosis máxima y glibenclamida / Safety and efficacy of vildagliptin in the treatment of elderly patients with a diagnosis of type 2 diabetes mellitus, with risk of hypoglycemia and limitations of insulin use (with a high degree of dependence), without adequate metabolic control

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso de vildagliptina para su uso en pacientes adultos mayores con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, con riesgo de hipoglicemia y limitantes para uso de insulina (con alto grado de dependencia), sin control metabólico adecuado (según HBA1c) a pesar de tratamiento con metformina a dosis máxima y Glibenclamida dentro del sistema de EsSalud, indicación actualmente no contemplada en el petitorio de medicamentos. Generalidades: La diabetes mellitus tipo 2 (DM-2), forma que representa el 90-95% de los casos de diabetes. Es una enfermedad metabólica crónica que se caracteriza por la pérdida paulatina de la capacidad de secretar insulina a nivel de las células beta del páncreas así como por el aumento progresivo de la resistencia a la insulina, lo cual hace que los pacientes mantengan y eventualmente sufran las consecuencias de mantener niveles elevados de glucosa en su sangre. Como tal la DM-2 constituye una seria amenaza para la salud pública tanto a nivel mundial como en el Perú donde se prevé que pronto se convertirá uno de los principales contribuyentes a la carga de enfermedad en el país. Su incidencia en el Perú se encuentra en aumento. Tecnología Sanitaria de Interés: Los Inhibidores de DPP-4: Los inhibidores de DPP-4 son hipoglicemiantes orales que actúan como inhibidores reversibles de las enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4, EC 3.4.14.5), una enzima que está implicada en la inactivación de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón 1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa), ambas a su vez implicadas en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Descubiertos hace ya más de una década, a la fecha en el mercado internacional se disponen de más de ocho diferentes inhibidores de DPP-4. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: El protocolo de esta revisión sistemática fue preparado y revisado con el equipo técnico de IETSI. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas: Medline/Pubmed, Embase, Scopus, Web of Science, Trip Database, The Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, The National Guideline Clearinghouse (NCG) de los Estados Unidos, The International Diabetes Federation (IFD). RESULTADOS: uego de revisar un total de 837 documentos resultados de nuestra búsqueda bibliográfica, logramos filtrar 61 estudios relevantes para nuestra pregunta PICO de interés (Tabla 1), de los cuales sólo 8 fueron finalmente seleccionados para nuestro análisis toda vez que constituían estudios relevantes que resumían la mejor evidencia disponible (5 ensayos clínicos, 1 meta-análisis y una guía clínica) sobre la eficacia y seguridad atribuible al uso de un inhibidor de DPP-4 en regímenes de terapia doble (combinado con metformina) o triple (combinado con metformina y una sulfonilurea) comparados con metformina más una sulfonilurea en el manejo de pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus de tipo 2. CONCLUSIONES: A la fecha no se puede recomendar el uso de inhibidores de DPP-4 como una alternativa tan o más eficaz y segura a la terapia combinada con metformina y una sulfonilurea, ya sea en regímenes de terapia doble (como reemplazo de la sulfonilurea) o triple (como un tercer hipoglicemiante oral adicional a este esquema de tratamiento) en el manejo de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con mal control metabólico no tributarios de manejo con insulina. La evidencia disponible sugiere que el uso de inhibidores de DDP-4 en un régimen doble (metformina más un inhibidor de DPP-4) si bien es una alternativa de tratamiento que se asocia con un riesgo igual o menor de eventos adversos que la terapia combinada con metformina y una sulfonilurea, no ofrece mayor beneficio en términos de eficacia; mientras que por el contrario, en el caso de la terapia triple (metformina más una sulfonilurea y un inhibidor de DPP-4) si bien sí constituye una alternativa de tratamiento más eficaz que la terapia combinada con metformina y una sulfonilurea se asocia con un mayor riesgo de eventos adversos asociados al tratamiento, y en particular con un mayor riesgo de eventos hipoglicémicos. Asimismo a la fecha, poco se sabe con respecto la seguridad del uso de inhibidores de DPP-4 al largo plazo, en cualquier régimen de tratamiento, desconociéndose en particular cuál puede ser impacto en el riesgo cardiovascular de los pacientes al largo plazo. En consecuencia, no podemos recomendar el uso de ningún inhibidor de DPP-4 en regímenes de terapia dual o triple, en el tratamiento de pacientes adulto mayores de 60 años con diagnóstico de DM-2, con riesgo de hipoglicemia y limitantes para uso de insulina (con alto grado de dependencia*), sin control metabólico adecuado (según HbAl c) con metformina a dosis máxima y Glibenclamida por cuanto no se disponen de evidencias suficientes para sobrepesar los beneficios con respecto a los riesgos al largo plazo que su uso pueda tener.

Évaluation des retombées de la mise en œuvre du guide d'usage optimal sur l'autosurveillance glycémique chez les adultes atteints de diabète de type 2 non tra ités par l'insuline / Evaluation of the impact of implementing the optimal use guide on glycemic self-monitoring in adults with Non-Insulinated type 2 diabetes

OBJECTIFS: Les OBJECTIFS d'évaluation du guide d'usage optimal sont : -D'évaluer les changements de pratique quant à l'usage de l'ASG et, le cas échéant, de rapporter les facteurs explicatifs de l'ampleur de ces changements; -De soutenir les réflexions du MSSS sur les travaux visant à optimiser l'utilisation des bandelettes d'ASG; -D'orienter l'élaboration de nouvelles stratégies d'implantation pour renforcer l'appropriation et l'adoption des recommandations d'usage optimal chez les professionnels de santé de première ligne. MÉTHODOLOGIE: L'objectif principal du guide d'usage optimal était d'orienter et de soutenir la pratique des professionnels de la santé afin de favoriser une utilisation optimale de l'ASG chez les adultes atteints de diabète de type 2 non traités par l'insuline. Dans le but d'apprécier l'atteinte de cet objectif, le cadre d'analyse présenté à la figure 1(de ce rapport) a été adopté afin d'évaluer les quatre dimensions suivantes : 1) la diffusion et le transfert de connaissances; 2) le soutien à l'implantation des recommandations dans les milieux de pratique; 3) l'appropriation et l'adoption des recommandations du guide par les professionnels de la santé; et 4) les effets du guide associés aux changements de pratique. Pour chacune des dimensions du cadre, plusieurs techniques de collecte et d'analyse des données ont été appliquées : l'interrogation des bases de données médico-administratives, la documentation, le groupe de discussion et le sondage par questionnaire. CONCLUSIONS: Au regard des résultats de l'évaluation, l'INESSS conclut que certains efforts devront continuer à être menés afin de favoriser l'atteinte des objectifs de changement des pratiques. Il s'agit notamment de: -Renforcer la diffusion du guide d'usage optimal sur l'autosurveillance glycémique pour favoriser un taux de couverture optimal du guide dans les milieux de pratique. Cela pourrait se traduire par des rappels réguliers de la diffusion du guide auprès des utilisateurs potentiels ou la participation active et soutenue de l'Institut aux colloques et autres activités scientifiques sur la gestion du diabète. De telles stratégies permettraient entre autres de rejoindre de nouveaux utilisateurs et davantage sensibiliser les utilisateurs déjà touchés; -Maintenir et promouvoir davantage certaines activités de transfert de connaissances en vue de favoriser l'appropriation et l'adoption des recommandations. Les ateliers animés par l'INESSS, la rédaction d'un article scientifique et l'activité de formation continue (webinaire) sont perçus par les utilisateurs du guide comme des formules gagnantes. De plus, ces activités permettant entre autres d'attribuer des crédits de formation continue, elles pourraient contribuer à l'évaluation du niveau d'appropriation des recommandations par les professionnels de la santé. Toutefois, ce type d'activités (ateliers et webinaires) ne permet de rejoindre qu'un nombre restreint d'utilisateurs potentiels, il y a lieu que l'INESSS explore d'autres approches innovatrices de transfert de connaissances; -Proposer des stratégies de soutien à l'implantation des recommandations du guide d'usage optimal sur l'autosurveillance glycémique. Aucune stratégie d'implantation ou de soutien à l'implantation n'a été mise en place après la publication du guide d'usage optimal sur l'ASG, ne favorisant pas ainsi l'utilisation des recommandations et le changement des pratiques. Considérant que l'INESSS n'a pas le mandat d'implantation de ses recommandations et que les partenaires du réseau faisant partie du Comité de suivi des recommandations de ce guide ont mentionné ne pas posséder de leviers pour favoriser l'implantation des recommandations dans les milieux de pratique clinique, il serait souhaitable que l'INESSS puisse, en collaboration avec ses partenaires, repérer des agents de changement dans le réseau en vue de les impliquer très tôt dans le processus de production des recommandations et ainsi faciliter l'implantation et le changement de pratique souhaités. Ces agents de changement sont des personnes, des unités administratives ou des groupes reconnus pour leurs qualités de leader dans les milieux de pratique ou l'organisation des soins et services.